Леонард Хофстэдер (Джонни Галаки)

Блестящий физик-экспериментатор (IQ 173 балла), имеет степень доктора (получил в 24 года), работает в одном из ведущих физических институтов на кафедре экспериментальной физики, играет на виолончели, страдает непереносимостью лактозы, любит компьютерные игры, комиксы, фантастические сериалы, собирает миниатюры героев комиксов (некоторые до сих пор хранит нераспечатанными — считается, что по прошествии продолжительного времени их коллекционная стоимость возрастёт многократно). Живёт вместе со своим другом Шелдоном. В первой серии сериала влюбляется в Пенни и с тех пор пытается произвести на неё благоприятное впечатление, но по пути к её сердцу попадает во множество комичных ситуаций (многие из которых происходят по вине его друзей, в особенности Шелдона). Несмотря на свою гениальность, имеет плохие навыки общения с обычными людьми, особенно с женщинами. У него было четыре девушки: первая — Джойс Ким — сбежала от него в Северную Корею  на 27-й день их отношений (не появлялась в шоу до 22-ой серии 3-его сезона, в той же серии рассказывается, что она была северокорейской шпионкой); вторая — Лесли Уинкл — работает с Леонардом в одной лаборатории и использует близость с ним для снятия стресса (что происходит несколько раз в год); с третьей — доктором медицины Стефани Барнетт, которую он отбил у Воловица после их неудачного свидания, и, конечно же, Пенни, с которой он успел провстречаться несколько дней, потом разойтись, а затем снова начать совместные отношения. В конце третьего сезона их отношения заканчиваются, из-за того что Леонард слишком рано произнес «Я люблю тебя».

Шелдон Купер (Джим Парсонс)

Гений от физики (IQ 187 баллов), вундеркинд (поступил в аспирантуру в 15 лет), один из самых молодых лауреатов «премии Стивенсона», работает физиком-теоретиком на кафедре теоретической физики (в том же институте, что и Леонард), изучает теорию струн и уверен, что за свою научную работу получит Нобелевскую премию, обожает видеоигры, комиксы, фантастические сериалы. По гороскопу Телец. Страдает акрофобией (боязнь высоты), боязнью сцены, нарциссическим[источник не указан 56 дней]  и, частично, ананкастным расстройствами личности. Живёт в одной квартире с Леонардом. У Шелдона есть именно его место на диване, на которое никто, кроме него самого, не может садиться (с этим фактом связано множество комических ситуаций в сериале). Имеет сестру-близнеца Мисси (в отличие от брата, она обычная и вполне привлекательная девушка, не обременённая огромным багажом знаний). В бо́льшей степени, чем остальные герои, любит давать пространные высоконаучные и предельно точные определения для самых обыкновенных вещей. Имеет навязчивое стремление придерживаться строгого порядка и правил, любит идеальный порядок. Шелдон считает себя представителем более развитого биологического вида, так называемого Homo Novus, а всех остальных людей «низшими умами». Крайне плохо (чаще — теоретически и понаслышке) знаком с социальными нормами и правилами поведения в обществе, имеет некоторые трудности с распознаванием сарказма. Шелдон — виновник большинства комичных ситуаций сериала. Практически не эмоционален, вследствие чего его друзья шутят, что он робот. В одной из серий, где они играли в шарады, его даже назвали роботом Си-Трипио из Звёздных войн. Пытаясь пошутить, всегда уточняет, что это была шутка, но поскольку она никому не смешна, то он сам над ней смеётся. Знает правила американского футбола, поскольку его отец брал с собой на футбольные матчи. Не переносит ссоры и перепалки, пытаясь приглушить их посторонним звуком или покидая это место. Имеет большую привязанность к своей бабуленьке, которая называет Шелдона «Пирожочком». Главным своим врагом считает Уила Уитона неоднократно ставившего Шелдона в неловкое положение. Постоянно подшучивает и упрекает Пенни из-за беспорядка в её квартире и легкомысленного поведения. Обладает высоким ростом. В одной из серий было рассказано, что в начале знакомства с Леонардом он спас его сначала от корейской шпионки, а потом от неудачного опыта, в результате чего лифт в их доме был сломан.

Пенни (Кейли Куоко)

Молодая привлекательная девушка 22-х лет, соседка Леонарда и Шелдона. Простая девушка, работает в кафе The Cheesecake Factory  официанткой (в одной из серий — барменом). По гороскопу Стрелец. Пенни родилась и выросла на ферме в Омахе (штат Небраска), затем приехала в Лос-Анджелес, мечтая стать актрисой (однажды  её берут солисткой в бродвейский мюзикл, который провалился из-за чудовищных вокальных данных Пенни). Любит вечеринки и другие развлечения, чуть ли не каждую серию гуляет с новым молодым человеком, с половиной из которых расстаётся с истерикой. Постепенно Леонард и его друзья, несмотря на их странности, становятся лучшими друзьями Пенни.

Говард Воловиц (Саймон Хелберг)

Магистр инженерии (по национальности — еврей), работающий в том же институте на кафедре машиностроения. Утверждает, что знает 6 языков (в том числе русский, китайский, французский, японский и клингонский), в ходе сериала периодически пользуется фразами на различных языках (не обязательно то, что он произносит, соответствует тому, что он намеревался сказать — это говорит об уровне его владения языками). Как и друзья, любит видеоигры, комиксы и научную фантастику. Также любит кататься на своём скутере. Основная проблема Говарда — он зациклен на сексе и не скрывает этого. Пытается изображать из себя дамского угодника, систематически применяет на практике сомнительные советы по знакомству с девушками, почерпнутые им из самых разных источников (чаще всего из Интернета). Живёт со своей мамой, хотя и утверждает, что на самом деле это она с ним живёт. Очень давно бросил медучилище из-за того, что чувствует себя плохо при виде ран. Имеет аллергию на арахис. Одно время встречался с Лесли Уинкл.

Раджеш Рамаян Кутраппали (Кунал Найар)

Работает в институте с друзьями на факультете астрофизики. Мечтает стать «Индирой Ганди астрофизики частиц». Раджеш очень застенчив, поэтому не может разговаривать с девушками (по его словам, при очень большом скоплении людей это возможно), единственное исключение: либо когда Раджеш достаточно пьян (разговор с Пенни и Лолитой Гуптах), либо после применения «лекарства для преодоления патологической застенчивости» (разговор с сестрой Шелдона — Мисси). Однако в 13 серии 1 сезона, он, находясь рядом с Пенни, забывшись призносит фразу: «..Отличная история..» и резко закрывает рот руками. Во втором сезоне  выясняется, что для разговора с девушками ему не обязателен алкоголь, достаточно, чтобы сработал эффект плацебо (Раджеш выпил безалкогольного пива, думая, что пьёт настоящее).

Лесли Уинкл (Сара Гилберт)

Лесли — женщина-физик, работает в той же лаборатории, что и Леонард. Очень любит отпускать в адрес Шелдона колкости, отыгрываясь таким образом за его высказывание о том, что ей следовало бы оставить физику и заняться деторождением. Насколько известно из сериала, ведёт беспорядочную половую жизнь.