Действие фильма происходит в 2154 на планете Пандора, похожем на Землю спутнике газового гиганта Полифем. Корпорация RDA (Resource Development Administration, Управление по развитию месторождений) добывает на этой планете ценный минерал анобтаниум. Этой операцией управляет Паркер Селфридж, начальник колонии людей. Так как атмосфера Пандоры ядовита, люди носят маски с фильтрами.
Пандора населена На’ви — трехметровыми синекожими гуманоидами, живущими в гармонии с природой и поклоняющимися божеству Эйве. Из-за добычи анобтаниума, вредящей экосистеме Пандоры и истребления коренных жителей, отношения между людьми и На’ви ухудшились. Для освоения биосферы и налаживания отношений была создана программа «Аватар», принцип которой состоит в управлении искусственно выращенными телами, полученными путём скрещивания ДНК людей и На’ви, с помощью сопоставления нервных систем оператора и его аватара.
Основной сюжет фильма сосредотачивается вокруг истории Джейка Салли — бывшего морского пехотинца, получившего ранение в Венесуэле, и в результате этого прикованного к инвалидной коляске. Его брат-близнец, Том, ученый, готовившийся к программе «Аватар», был убит грабителем. И агенты RDA предлагают Джейку занять место брата в программе «Аватар». С этого момента начинается его новая жизнь на Пандоре.
На Пандоре Джейк знакомится с Нормом Спеллманом — коллегой Тома Салли по программе «Аватар» и Максом Пателом — ассистентом Грэйс Огустин — главы программы «Аватар». Грэйс не восторге от Джейка, но после разговора с Селфриджем, решает назначить его телохранителем в своём отряде. Затем он встречает Труди Чакон — пилота вертолёта, которая летает с учёными в экспедиции и полковника Майлза Куоритча — начальника службы безопасности колонии. Полковник поручает Джейку внедриться в один из крупнейших кланов На’ви Оматикайя, чтобы узнать, как принудить их к сотрудничеству, или как их прогнать. Дело в том, что Дерево Дома Оматикайя находится на крупнейшем месторождении анобтаниума. В награду за информацию полковник обещает, что Джейк по возвращении домой снова сможет ходить.
Вскоре Джейк проводит свой первый сеанс в теле аватара, в ходе которого он, восхищённый новыми ощущениями, сбегает из лаборатории и встречает аватара Грэйс. Позже команда Грэйс вылетает в джунгли, где на аватар Джейка нападает Танатор — огромный свирепый хищник, похожий на пантеру. В результате, Джейк отбивается от группы. Ночью на него нападает стая волков. Он отбивается от них, но один из них чуть не убивает его. Внезапно появившаяся Нейтири — дочь вождя племени Эйтукана — спасает ему жизнь, но при этом ругает Джейка за его поведение в лесу. Она пытается его прогнать, но видит семена Дерева Души, садящиеся на Джейка. Расценивая это как знак, она приводит его в свой клан. Моат, мать Нейтири и духовный лидер клана, оказывается весьма заинтересована Джейком и поручает Нейтири обучать его обычаям На’ви.
Позже Макс подслушивает разговор Джейка с Куоритчем и Селфриджем и сообщает об этом Грэйс. В результате команда переезжает в мобильный блок, находящийся в парящих в воздухе горах Пандоры — Аллилуйя. Джейк со временем начинает всё больше и больше уважать народ Оматикайя и их обычаи. Он проходит испытание по укрощению Икрана — летающего, похожего на птеродактиля хищника. Вскоре он порывает с заданием Куоритча. Аватара посвящают в члены клана, и позже, Джейк и Нейтири спариваются под Деревом Голосов — одной из святынь На’ви. Утром дерево разрушает бульдозер и Джейк ломает камеру бульдозера. В клане на него нападает Цутэй — первый воин клана и его будущий вождь, которому Нейтири была обещана в жёны. В порыве ревности он чуть не убивает Джейка, но тот его обезоруживает. После того, как полковник Куоритч вырубает сеанс аватара Джейка, Цутэй решает воспользоваться возможностью убить Джейка, но Нейтири ему мешает.
Грэйс пытается объяснить Селфриджу, что разрушение Дерева Дома отрицательно скажется на состоянии биосферы Пандоры, но Селфридж не обращает на её слова никакого внимания. После того, как полковник Куоритч показывает видео, где Джейк говорит о том, что Оматикайя не оставят своё Дерево Дома, Селфридж разрешает Куоритчу бомбить его. Джейк пытается уговорить Оматикайя уйти и рассказывает о своей миссии, после чего Нейтири обвиняет его в предательстве. В ходе бомбёжки погибает Эйтукан, а Джейка, Грэйс и Норма арестовывают за предательство RDA. Труди, полетевшая вместе с Куоритчем, решает не бомбить деревню и улетает. Позже она вызволяет их из карцера и помогает им сбежать, правда, в ходе этого Куоритч серьёзно ранит Грэйс.
Чтобы вновь обрести доверие племени, Джейк укрощает Торука — грозного летающего хищника и становится шестым Торук Макто(до него укротить Торука удалось только пяти На’ви, среди которых и прадед прадеда Нейтири). Он просит Моат помочь Грэйс, и весь клан предпринимает попытку перенести душу Грэйс из её человеческого тела в тело её аватара, но Грэйс умирает от ран, когда перенесение уже почти завершено. Джейк обращается с речью к племени, и с помощью Нейтири и Цутэя объединяет пятнадцать кланов для борьбы с людьми. Куоритч, заметив мобилизацию, решает вести своё войско для атаки на Дерево Душ. Его разрушение, по плану Куоритча, вызовет потерю у На’ви связь с Эйвой и деморализует их. Той же ночью Джейк просит у Эйвы помощи в борьбе с людьми.
В ходе нападения людей На’ви удаётся убить насколько солдат и сбить несколько вертолётов, но они несут тяжёлые потери: от руки солдата погибает Цутэй при попытке остановить шаттл-бомардировщик, Труди убивает Куоритч выстрелом со своего боевого корабля. К тому же, Нейтири теряет своего Икрана. Внезапно зоосфера Пандоры включается в борьбу с людьми. Джейку удаётся уничтожить шаттл и боевой корабль, но полковник, забравшись в экзоскелет, в последний момент выпрыгивает с подбитого корабля. Он обнаруживает мобильный блок, и вдруг на него нападает Нейтири, сидящая верхом на Танаторе. Куоритч убивает Танатора, и Нейтири оказывается придавлена его трупом. Вдруг появляется Джейк, и завязывается драка с полковником, в ходе которой Куоритч разбивает стекло в мобильном блоке, что приводит к проникновению воздуха Пандоры внутрь блока. Тем временем Нейтири выбирается из-под танатора, и убивает Куоритча, приготовившегося убить аватара Джейка. Потом она вовремя обнаруживает и спасает его человеческое тело.
В конце фильма оставшимся в живых людям, в том числе и Селфриджу, разрешено вернуться на загрязнённую, лишённую природной среды Землю с условием, что хищническая разработка анобтаниума на Пандоре будет полностью прекращена. При этом Норму и Максу позволено остаться. В конце Джейк окончательно порывает со своим человеческим телом и переносится в тело своего аватара.